1. De acordo com os requisitos da cadeia de tomada de decisão da UE-, o método de probabilidade residual com F0 Maior ou igual a 8 pode ser selecionado se não puder atingir 121 graus e esterilizar em 15 minutos, a pergunta é: se o produto pode chegar a 121 graus e esterilizar em 12 minutos, então não vai escolher 121 graus e 10 minutos? Da mesma forma, se pode chegar a 10 minutos, então 8 minutos não podem ser permitidos, todos os quais são F0 Maior ou igual a 8?
Resposta: A partir do modelo matemático de morte microbiana, sob a mesma poluição inicial, quanto maior o valor de esterilização F{{0}}, maior o nível de garantia de esterilidade. Portanto, é óbvio que, para reduzir o risco de microrganismos residuais no produto, é lógico escolher um valor F0 alto o máximo possível.
2. Sob a condição de qualidade do produto estável, pode atender a 121 graus, 8 minutos e 115 graus, 30 minutos. Qual condição deve ser preferida?
Answer: Regardless of the product's physical and chemical quality stability, theoretically the F{{0}} values reached by these two conditions are almost equal, it doesn't matter which one is preferred. However, in actual production, the heat penetration in the product in the sterilizer, the difference in F0 values actually obtained by products in different parts of the sterilizer, and the difference in F0 between products in different sterilization batches must also be considered. The sterilization process with small difference in heat distribution and small difference in product F0 value should be selected.
3. The sterilization conditions in the application materials are "121 degree , sterilization for 30 minutes". Is this standard?
Answer: "121 degree , sterilize for 30 minutes" itself is not for terminal sterilization, because it is almost impossible to calculate the F0 value in this way. The expression of sterilization conditions can refer to the Chinese Pharmacopoeia 2005 edition appendix two sterilization method 168, 121 degree 15min or 116 degree 40min.
4. É apropriado usar o mesmo método de esterilização para injeções de 10ml e 20ml da mesma variedade?
Resposta: O mesmo tipo de injeções de 10ml e 20ml pode ser esterilizado da mesma forma, mas um teste de penetração térmica deve ser realizado para investigar se a penetração térmica de amostras de diferentes volumes é consistente, e o método de esterilização precisa garantir a esterilidade de produtos de grande-volume .
5. Ao escolher o processo de esterilização de maior esterilidade, pode entrar em conflito com a qualidade do produto, como substâncias relacionadas e estabilidade. Como equilibrar essa contradição? Além disso, as injeções de pó são comercializadas no exterior. É necessário realizar um estudo sobre a seleção do processo de esterilização ao solicitar aplicações domésticas?
Resposta: De fato, no processo de seleção do processo de esterilização, deve ser realizado o estudo das mudanças na qualidade da amostra sob diferentes condições de esterilização. O processo de seleção do processo de esterilização é também um processo de equilíbrio do nível de garantia de esterilidade e indicadores físicos e químicos (qualidade da amostra). No caso de produtos com necessidades clínicas, a seleção do processo de esterilização deve ser baseada no mais alto nível de garantia de esterilidade que possa alcançar. Para injeções de pó comercializadas no exterior, o uso de injeções de pó também deve ser estudado na declaração nacional. Se a droga principal for realmente instável contra o calor e a umidade, a mesma injeção de pó que no exterior pode ser usada; se não contra o calor, Para instabilidade da água, uma forma farmacêutica com alto nível de garantia de esterilidade deve ser selecionada de acordo com a natureza do medicamento principal.
6. O princípio de seleção do processo de esterilização terminal é preferir F0 Maior ou igual a 12 em vez de F0 Maior ou igual a 8; ou F0 Maior ou igual a 8 é alcançado?
Resposta: consulte a cadeia-decisória de seleção do processo de esterilização da UE.
7. O método de probabilidade de sobrevivência na cadeia-decisória também prefere a condição de temperatura de 121 graus?
Resposta: Não necessariamente. É determinado de acordo com a estabilidade do produto. Se uma temperatura mais alta e um tempo mais curto puderem atender ao método de probabilidade de sobrevivência, uma temperatura mais baixa e uma esterilização mais longa são melhores para o produto. Se o produto não puder suportar a alta temperatura de 121 graus, a temperatura poderá ser reduzida e certifique-se de que a probabilidade residual de microrganismos seja inferior a 10-6.
8. Para medicamentos termicamente instáveis (como proteínas, produtos biológicos, etc.), o processo de produção asséptico deve ser verificado diretamente.
Resposta: Para medicamentos termicamente instáveis (como proteínas, produtos biológicos, etc.), o processo asséptico deve ser estudado primeiro para verificar se deve usar filtração estéril mais processo de produção asséptico ou processo de montagem asséptica; Em seguida, verifique o processo.
9. A verificação dos diversos parâmetros especificados na especificação de processo completa do produto foi realizada antes do pedido de registro do produto?
Answer: The drug registration management measures stipulate that after the applicant has applied for the "drug registration application form", the applicant will be notified to apply for on-site inspection to the drug certification management center if the applicant meets the requirements after the drug evaluation center reviews. The purpose of the on-site inspection is to confirm the feasibility of the production process, a batch of samples shall be taken at the same time, and the production of the samples shall meet the requirements of GMP. Thus when applying for product registration, you should have sufficient knowledge of the process used for the production of officially marketed products. This understanding is based on the entire process of product and process development, expansion, equipment and system verification, and verification batch production. The purpose of the verification batch is to prove that the process can always produce qualified products within the specified process parameters. Therefore, before proceeding with the verification batch, you should fully understand and be able to control various key variable factors in the process.
10. When verifying the sterilization process, a calibrated probe is generally placed next to the sterilizer control probe. What are the requirements for the temperature difference between the two? Should we follow the proofing standard and only allow a deviation of ±0.5 degree ?
Resposta: De um modo geral:
① The independent recording probe and monitoring probe that come with the sterilizer should complete sufficient verification data, and then correct the existing deviation;
② The accuracy of the temperature measuring probe used for verification should be better than the recording probe and monitoring probe that come with the sterilizer;
③One of the functions of the verification itself is to correct the monitoring probe and recording probe that come with the sterilizer to achieve a more accurate temperature value during normal use. At present, there is no such saying that "only allow a deviation of ±0.5 degree ".
Lança
11. Na mesma linha de produção de injeção de grande volume, se houver um esterilizador que precise esterilizar produtos de várias especificações (como 250ml, 100ml) e produtos com diferentes parâmetros de esterilização (como temperatura e tempo de esterilização diferentes), então como projetar a verificação da distribuição de calor e penetração de calor durante o processo de validação e revalidação? As especificações e condições de esterilização são validadas individualmente?
Resposta: De um modo geral, várias especificações e várias condições de esterilização precisam ser verificadas separadamente. A esterilização de cargas mistas de especificações diferentes não é recomendada, a menos que muitas das informações relevantes possam ser identificadas.
12. No processo de verificação ou reverificação do esterilizador de calor úmido, ao verificar a distribuição de calor e penetração de calor, se forem colocados 12 ou 16 termopares no gabinete para teste de temperatura, o ponto de frio encontrado pode ser diferente nas três verificações, o que deve ser feito se esta situação ocorrer?
Answer: Generally speaking, the cold point of no-load heat distribution should be around a certain location, otherwise it may be caused by equipment, pressure, incomplete air replacement, steam quality and other reasons. For loading thermal penetration, the cold point of the large volume injection (LVP, >100ml) está localizado no centro geométrico do produto e ao longo do eixo vertical na parte inferior do produto, mas a validação é necessária. A localização do ponto frio não é típica para injeções de pequeno volume porque a solução aquece quase à mesma taxa como esterilizador.
Além disso, a orientação do contêiner também afeta a localização do ponto frio e, quando o contêiner é girado ou virado, pode não haver ponto frio discernível. Se o carregamento for constante, a capacidade é a mesma, não há barreira de penetração do vapor, etc., e o ponto frio ainda não pode ser reaparecido, a possível incerteza no equipamento, processo, pressão, qualidade do vapor, etc., deve ser verificada.
13. Qual é a diferença entre distribuição de calor com carga total e distribuição de calor sem-carga em termos do efeito da esterilização?
Answer: Both tests measured the temperature distribution in the sterilization chamber, but they did not reflect the temperature and thermal benefit in the product, so they could not directly reflect the sterilization effect of the product.But what's going on in the chamber obviously affects what's going on inside the product.In the verification process, heat distribution tests of no-load, full-load and product heat penetration were carried out successively.The main purpose of such tests is to reveal as much objective information as possible with as few tests as possible.The results of the previous experiment provide information for the later experiment.
14. O teste de distribuição de calor a plena carga é realizado com frasco vazio ou com frasco de infusão contendo WFI?
Resposta: Os testes de distribuição de calor a plena carga são realizados com amostras simuladas.
15. Se o modo de carregamento na verificação for meia carga ou plena carga, é necessário verificar se está entre carga plena e meia carga na produção futura?
Resposta: Para cargas entre carga total e meia carga, recomenda-se usar o enchimento simulado do produto para atingir a carga total para garantir que o modo de carregamento na produção seja consistente com o da validação.
16. Como fazer o teste de penetração de calor?
Answer: The purpose of the heat penetration test is to determine the "coldest point" in the sterilization chamber loading, and to confirm that the point has obtained sufficient asepsis guarantee value in the predetermined sterilization procedure, that is, the residual amount of bacteria Less than or equal to 10-6 and the difference between the temperature of each detection point and the average temperature in the sterilization chamber Less than or equal to 2.5 degree .Verification should be done for changes in operation that may affect the sterilization effect and confirm the operation method.For example, when a stainless steel cover is added to each sterilization tray, the heating time inside the actual product (solution) is 2 minutes later than that without a cover, so add 2 minutes to the sterilization procedure setting.The placement of the thermocouple is consistent with the full load heat distribution test protocol and the standard thermocouple is placed in the center of the sterilization solution.
17,Qual é o conceito de uma amostra simulada em um teste de penetração de calor, referindo-se a uma pequena amostra de lote no laboratório?
Resposta: As amostras simuladas no teste de penetração térmica referem-se às amostras com o mesmo desempenho de penetração térmica que as amostras reais, não as amostras de pequenos lotes de laboratório.
18. O tipo de indicador biológico para teste de desafio microbiano precisa ser selecionado de acordo com a variedade? Como escolher?
Resposta: O tipo e a seleção do bioindicador para teste de desafio microbiano podem se referir à edição de 2005 da Farmacopeia Chinesa da segunda parte do método de esterilização do apêndice 169.
19, Método para determinação do nível de contaminação microbiana antes da esterilização?
Resposta: A filtração por membrana é o método mais comum. Deve ser verificado antes do uso.
20,O resultado do teste de limite microbiano do produto é 0CFU e nenhum microrganismo-resistente ao calor foi encontrado. Portanto, o bacillus subtilis com um valor D ligeiramente inferior pode ser usado como indicador biológico para verificação no processo de verificação?
Resposta 1). Não houve relação causal entre os resultados do teste de limite microbiano e a escolha do Bacillus subtilis com valor D ligeiramente inferior como indicador biológico.
2). According to the questioner's question, it can be considered that the method of survival probability sterilization is used.For survival probability method of sterilization process to test the survival probability can choose biological indicator, and simply because of the product or packaging itself cannot bear too much killing, and choose to compare the strict process control, and the initial bacteria amount control products, or combined with aseptic filtration process, and so on, and then select the biological indicator sensitivity test, measure the average content of bacteria N0, for not less than 4 gradient bacteria quantity, batch, quantity of the product enough before and after sterilization of microbial limit test (if necessary, also want to test with different sterilization time), to find and get greater than the decline in six logarithmic grades of state parameter, Under the condition that the value of F0 is between 8 to 12, the value of D can be calculated.