21. Posso pedir método de teste para o nível de contaminação e resistência ao calor (valor D) do microrganismo antes da esterilização?
Resposta: o nível de contaminação microbiana geralmente é interceptado por filtração por membrana, e então transferido para a superfície do meio sólido, cultivado e contado. O volume de filtração e o número de microorganismos interceptados devem ser pagos para garantir uma taxa de detecção suficiente (rendimento de filtração suficiente) e contabilidade (muitos microorganismos interceptados para serem contados).
22. Como calcular a quantidade de inoculação de acordo com o valor D?
Ni é o número de inoculação de esporos termotolerantes com indicador biológico; Não há limite de microrganismos contaminados antes da esterilização; Do é o valor D máximo permitido de microrganismos contaminados; Di é o valor D de esporos termotolerantes bio-indicadores.
23. Para os produtos esterilizados finais pelo método de probabilidade residual, se o microrganismo de cada lote for limitado antes da esterilização e o tempo limite de teste for 72 horas, enquanto o ciclo de produção contínuo real for muito menor que 72 horas, o resultado do teste é apenas uma referência ao nível de garantia asséptica do produto esterilizado?
Resposta: É óbvio que o resultado do teste de conteúdo de microorganismos antes da esterilização fica muito atrás do processo de produção e não se destina ao controle intermediário do lote atual de produtos.
A importância da inspeção: primeiro, avaliar o nível de garantia asséptica deste lote de produtos; Em segundo lugar, depois de acumular dados de conteúdo microbiano para muitos lotes antes da esterilização por um longo tempo, o status de contaminação microbiana de cada processo do sistema de produção antes da esterilização pode ser avaliado totalmente, de modo a indicar se o sistema de produção pode efetivamente controlar a contaminação microbiana em um bom nível e se precisa ser melhorado.
24. Posso perguntar método de estudo de espécies e quantidade de microrganismos? O equipamento necessário? Se o método de probabilidade residual for adotado, é necessário determinar o nível de microrganismos no processo de produção, e quanto o custo aumentará se for introduzido? Como um grande fabricante de infusão, um laboratório microbiológico especial deve ser estabelecido para detectar o nível de contaminação microbiana antes da esterilização pelo método de probabilidade residual?
Resposta: O grau de contaminação microbiana-ou seja, a quantidade pode ser examinada de acordo com o método de teste de limite microbiano da Farmacopeia; espécies de microorganismos podem ser identificadas, por sua vez, a partir dos seguintes aspectos:
1) Observar a morfologia da colônia a olho nu;
2) Morfologia e mobilidade microscópicas;
3) Teste bioquímico geral: coloração de Gram ou teste de KOH a 3 por cento;
4) Identificação bioquímica (ou seja, teste API) para identificar espécies
Ao usar o método de probabilidade residual, o nível de contaminação microbiana do produto antes da esterilização deve ser detectado, incluindo teste de ebulição de bactérias contaminadas (por exemplo, 100 graus, 15 minutos) e contagem microbiana.
O laboratório microbiológico é essencial para os fabricantes de injeções, e suas funções básicas devem incluir teste de limite microbiano de matérias-primas e materiais auxiliares, teste de contaminação microbiana antes da esterilização, teste asséptico do produto, teste de endotoxina bacteriana, inspeção dinâmica do ambiente de produção (contagem de partículas de ar, bactérias flutuantes e sedimentação de bactérias). Laboratórios qualificados também podem realizar os seguintes trabalhos: identificação de microrganismos (recomenda-se que o laboratório central do grupo faça a identificação de API), calibração de indicadores biológicos (ou seja, determinação do valor D, sugere-se que o laboratório central de o grupo empresarial realiza este trabalho).
25. É necessário verificar o processo de esterilização para sobre-método de esterilização? Qual é a diferença entre o processo de pesquisa e desenvolvimento de produtos e a verificação na produção real do método de probabilidade residual?
Resposta: claro, a verificação é necessária. Artigo 83 do Anexo CGMP da UE: todos os processos de esterilização devem ser verificados. O método de probabilidade residual é o projeto do processo de esterilização, que precisa ser verificado e confirmado.
26. O método de-excesso de matança tem certeza de que não há necessidade de testes de desafio microbiano?
Resposta: A conotação do método de-excesso de morte é que o número de microrganismos no produto é reduzido em 12 logaritmos, e o teste de desafio microbiano é para provar que a probabilidade residual de microrganismos não é superior a 10- 6, então o método over-killing não pode realizar testes de desafio microbiano.
27. O produto esterilizado final está sujeito a verificação de equipamentos separados para cada variedade solicitada para registro? É possível verificar o equipamento apenas uma vez e outras variedades podem ser de uso comum? Os dados de verificação de equipamentos não podem ser anexados aos dados de verificação de variedade, mas apenas para referência de arquivo?
Resposta: O produto final de esterilização não precisa ser verificado separadamente para cada variedade solicitada para registro. Se a variedade registrada adotar condições de esterilização iguais ou inferiores, a verificação do equipamento na condição de esterilização com temperatura superior só poderá ser realizada; os dados de verificação do equipamento para as condições de esterilização da variedade também devem ser anexados aos dados de verificação da variedade.
28. O processo de esterilização de forma farmacêutica não-solutiva, semi-sólida ou injeção em pó pode calcular um valor semelhante a F0? Você pode calcular SAL? Qual é a estipulação específica?
Resposta: Não pode, mas pode calcular SAL. Consulte a árvore-de tomada de decisão da seleção do processo de esterilização da UE.
29. Em relação ao teste de enchimento do meio de cultura, seja ele verificado para linha de produção ou para os produtos declarados (cada produto deve ser envasado em três lotes para verificação), posso perguntar?
(1) A verificação da linha de produção pode substituir o teste de enchimento do produto declarado (variedades semelhantes)?
(2) Que tipo de meio você deseja, tioglicolato e Martin modificado?
(3) Se são necessários três lotes de testes de enchimento para diferentes especificações de embalagem na inspeção de BPF?
Resposta: (1) O teste de enchimento simulado do meio de cultura deve ser realizado de acordo com os diferentes produtos, especificações de embalagem e formas de embalagem. Por exemplo, se o produto for injeção de pó, o teste de enchimento simulado do meio geralmente encherá o meio líquido primeiro e, em seguida, encherá o pó asséptico do produto simulado (como o pó asséptico PEG); se injeção asséptica ou injeção de pó liofilizado-, só precisa preencher meio líquido; se as especificações da embalagem forem 2ml, 5ml, 10ml, mesmo que o mesmo produto precise realizar seu próprio teste de enchimento de simulação média. Se a embalagem for na forma de frasco-ampola ou outras formas (como seringa pré-cheia, ampola), testes de enchimento simulado de meio de cultura devem ser realizados respectivamente devido à utilização de diferentes linhas de produção.
Diana
(1) No trabalho específico, considerando que o teste de enchimento de simulação média é na verdade uma verificação sistemática de toda a linha de produção, incluindo equipamentos de produção, ambiente e operação de pessoal, etc., se o teste de enchimento de simulação média for realizado com os piores condição, ou seja, a garrafa é a maior, a velocidade de enchimento é a mais lenta, o pessoal é mais, o tempo é maior do que o tempo de produção normal, etc., então o teste de enchimento de simulação média de cada produto, cada especificação pode também ser realizado sem a necessidade; se não for a pior condição, deve ser realizada a condição, deve ser realizada de acordo com o produto.
(2) O meio de amplo-espectro é geralmente usado para promover o crescimento de gram-positivos, negativos, leveduras e bolores, como o meio de triptona de soja, e o meio anaeróbico é usado apenas em circunstâncias especiais.
(3) Somente no momento da primeira verificação, cada especificação requer três testes consecutivos de enchimento de simulação média bem sucedidos, seguidos por duas vezes subsequentes por ano e um lote de testes de enchimento de simulação média de cada vez.
30. É viável observar o efeito asséptico do filtro no processo de desinfecção e instalação no teste de enchimento do meio, após a esterilização do meio, antes do enchimento e depois filtrar pela membrana do filtro?
R: o teste de enchimento médio é uma investigação do grau de garantia asséptica de todas as etapas, incluindo a filtração asséptica. Recomenda-se que o meio seja preparado e utilizado diretamente na filtração asséptica e nos processos de enchimento subsequentes. Na prática, deve-se prestar atenção para evitar que partículas insolúveis bloqueiem o filtro.
31. Quantos lotes de testes de enchimento médio são re-validados duas vezes por ano a cada ano?
R: para a revalidação anual de um produto, a prática usual é realizar testes de enchimento médio duas vezes ao ano, a cada lote.
32. O tempo de cultura estéril da edição de 2005 da Farmacopeia Chinesa mudou para 14 dias. Também é necessário estender o teste de cultura em duas temperaturas após o meio ser simulado e preenchido?
R: o tempo total de cultura não deve ser inferior a 14 dias. Pode ser dividido em duas temperaturas (22,5 graus e 32,5 graus) por pelo menos 7 dias, ou uma temperatura (22,5 graus) para cultivo direto.
33. Explique qual método estatístico é usado e como calcular a tabela.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, em que P é o limite de confiança, o N é o número de garrafas ou lotes simulados, 0,1 por cento (probabilidade de poluição)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1- X), onde o P é o limite de confiança, o N é o número de garrafas ou lotes e 0,1 por cento (probabilidade de poluição)
Na página 259 do livro, há uma tabela sobre a relação entre quantidade de embalagem simulada, quantidade de poluição e probabilidade de poluição em uma embalagem simulada com limite de confiança de 95%.
34. No cinqüenta-nono filme da página 72 da apostila, é mencionado que as diferenças nos procedimentos de enchimento médio nas semelhanças e diferenças no processo de verificação de injeções de pó, liofilizado-pó seco injeções e injeções de pequeno volume são principalmente o que, como, onde e de onde terminar?
Resposta: para injeção de pó asséptico, a forma de enchimento médio tem alguma particularidade, se quiser preparar pó asséptico simulado, adicione meio líquido ao frasco com seringa após a embalagem; ou divida o pó médio asséptico separadamente. Adicione água de injeção estéril com a seringa após a conclusão. No entanto, o objetivo é investigar o grau de garantia asséptica de todo o processo de embalagem asséptica.
35. Como verificar a vedação dos recipientes?
R: métodos físicos e microbiológicos são frequentemente usados para verificar a vedação do recipiente. A detecção física tem muitas vantagens, como alta sensibilidade, uso conveniente, detecção rápida e baixo custo. Durante o período de validade do produto, métodos de teste físico podem ser usados para determinar se a integridade da embalagem atende aos requisitos prescritos. Uma razão importante para o teste de integridade da embalagem é garantir que os produtos assépticos permaneçam estéreis.
Portanto, na fase de pesquisa e desenvolvimento da embalagem do produto, devemos considerar o uso de teste de invasão microbiana ou método de teste físico que foi comprovado e é mais eficaz do que a detecção microbiana para detectar a integridade da embalagem do produto. No entanto, para o teste de estabilidade do produto no período efetivo, é difícil realizar o teste de invasão microbiana, por isso sugere-se a adoção do método de detecção física. O teste de invasão microbiana é um teste desafiador para a integridade do recipiente de esterilização final/sistema de vedação. No teste de verificação, pegue o frasco de infusão ou o frasco cillin (frasco), encha o meio e esterilize o plugue e a tampa na linha de produção normal. Em seguida, a superfície de vedação do recipiente foi imersa em solução de alta concentração de bactérias em movimento, e a invasão de microorganismos foi retirada, cultivada e verificada para confirmar a integridade do sistema de vedação do recipiente. Ao mesmo tempo, foi necessário teste de controle positivo para confirmar a capacidade de crescimento do meio de cultura.
36. No uso de imersão microbiana para verificação da vedação do recipiente, por que remover a tampa de alumínio com antecedência, após a remoção da tampa de alumínio, existe apenas o plugue de borracha, portanto, no decorrer do teste, haverá vazamento de líquido e afetará os resultados da verificação?
R: a remoção da tampa de alumínio é para criar uma condição mais rigorosa. Na palestra, a injeção de pó liofilizado-é usado como exemplo. Normalmente, há um alto vácuo no recipiente, o que não causará vazamento. O testador pode julgar se a remoção da tampa de alumínio é aplicável de acordo com as características de seu produto.
37. Na validação de selabilidade, como na validação de tambores de alumínio, os resultados não podem ser observados por meio de verificação. Existe algum outro método?
R: para recipientes de matérias-primas assépticas, recomenda-se tentar métodos físicos, como infiltração de salmoura.
38. Qual é a quantidade geral de amostragem por validação de vazamento e qual é o período de revalidação?
Resposta: pode levar pelo menos 10 garrafas do início, meio, fim da linha de gaxeta para realizar o teste, a verificação inicial deve investigar a propriedade de vedação de tempo diferente no período de validade e, em seguida, verificar se pode ser realizada uma vez por ano.
39. Existem requisitos nas diretrizes de validação para verificação da vedação de grandes produtos de infusão, mas não há requisitos para sub-embalagem e produtos liofilizados-desidratados. Não há necessidade de verificação de vedação?
R: injeção de grande volume, injeção de pequeno volume, injeção de pó deve ser verificação de vedação do recipiente.
40. São necessários testes de estanqueidade do recipiente em todas as formulações de injeção, como ampolas e frascos de solução salina?
R: O teste de vedação do recipiente deve ser realizado em todas as formas de dosagem de injeção, como ampolas e frascos de solução salina. No entanto, os métodos utilizados são diferentes. O método de teste físico é geralmente usado em ampolas, e os métodos físico e microbiológico são usados em frascos de cilina.